ACE-031 (ACVR2B)

ACE-031 beschrijving

Engineered decoy receptor ACE-031 is een synthetische versie van transmembraaneiwitreceptor ACVR2B (activinereceptor type IIB). ACE-031 is een sterke myostatine-remmer: het bindt zich met een hoge affiniteit aan myostatine (GDF-8), waardoor wordt voorkomen dat myostatine zijn natuurlijke ACVR2B-receptor bindt en activeert en de spiergroei onderdrukt (waardoor wordt voorkomen dat myostatine het spiergroei-beperkende signaal afgeeft). Op deze manier helpt ACE-031 aanzienlijk bij de ontwikkeling en het onderhoud van spieren. Vanwege deze eigenschap en het vermogen kan ACE-031 helpen bij patiënten met een symptoom van neuromusculaire aandoeningen (spierzwakte en verslechtering).

Myostatin (GDF-8)

Myostatin (GDF-8) is een myokine, afgegeven door myocyten, het is een lid van de TGF-bèta-eiwitfamilie. Myostatin (GDF-8) werkt in op de autocriene functie van spiercellen om de groei en differentiatie van spiercellen te remmen. Bij mensen wordt het gecodeerd door het MSTN-gen en het MSTN-gen bevindt zich op de lange (q) arm van chromosoom 2 op positie 32.2. Humaan myostatine met een totaal molecuulgewicht van 25,0 kDa bestaat uit 2 identieke subeenheden, elk bestaande uit 109 aminozuurresiduen.

ACE-031 geschiedenis

ACE-031 wordt ontwikkeld door Acceleron Pharma voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD). Ze zijn in september 2008 in Canada begonnen met Fase I klinische proeven met ACE-031, waarbij 48 patiënten betrokken waren. Dit onderzoek is in juli 2009 afgerond. Vervolgens ontving ACE-031 in 2010 de status van weesgeneesmiddel van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van DMD-ziekte. Fase II klinische onderzoeken zijn gestart in april 2010, waarbij 24 patiënten betrokken waren. Aan het einde werd de klinische ontwikkeling van ACE-031 in februari 2011 echter plotseling beëindigd en ging niet door.

Duchenne spierdystrofie (DMD)

Duchenne spierdystrofie is een fatale genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een geleidelijke verzwakking van spierkracht en -functies als gevolg van genetische mutaties. Dit leidt tot verslechtering van skeletspieren en resulteert in niet-functioneel litteken en vetweefsel. Patiënten met spierdystrofie bij Duchenne ervaren een niet-aflatende afname van hun spierkracht, waardoor hun vermogen om zelfstandig te ademen, lopen en leven wordt aangetast. Deze obscure ziekte treft jongens en komt voor bij 1 op de 3.500 mannelijke geboorten, naar schatting zijn er alleen in de VS meer dan 100.000 patiënten.

Klinische onderzoeken uitgevoerd en ACE-031 resultaten

Bij ACE-031 fase I klinische onderzoeken die in september 2008 van start gingen, waren 48 patiënten met Duchenne spierdystrofie betrokken. In de primaire uitkomstmaat werden de veiligheid en verdraagbaarheid van de ACE-031 geschat. Na toediening gedurende 29 dagen via subcutane injectie met doses van 0,02 tot 3 mg / kg aan jongens met DMD, is het spiervolume met 3,5% toegenomen in vergelijking met 0,2% bij placebopatiënten.

In de secundaire uitkomstmaat werden de farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) effecten van de ACE-031 geëvalueerd. In de klinische fase II-onderzoeken die in april 2010 begonnen, werden in totaal 24 proefpersonen die gedurende een periode van 12 weken werden behandeld, in het onderzoek opgenomen; 18 kregen ACE-031 en 6 een placebo.

De farmacodynamische effecten van de ACE-031-behandeling werden beoordeeld door een reeks motorische functietests die de 6 minuten looptest, de 10 minuten lopen / lopen test, de 4-traps klimtest en de Gower Manoeuvre (GW) omvatten. De spierkracht werd beoordeeld door middel van myometrie in de hand en testen op een vast systeem. De lichaamssamenstelling (dwz de BMD van de wervelkolom, de vetvrije massa en de vetmassa) werd bepaald door DXA-scans van het hele lichaam en de lumbale wervelkolom. De longfunctie werd beoordeeld aan de hand van geforceerde vitale capaciteit (FVC), maximale inspiratoire druk (MIP) en maximale expiratoire druk (MEP).

De veiligheid van ACE-031 werd geëvalueerd door observatie van de incidentie en ernst van bijwerkingen. ACE-031 werd over het algemeen goed verdragen en ging niet gepaard met ernstige of ernstige bijwerkingen. Maar de studie werd stopgezet na het tweede doseringsregime vanwege mogelijke veiligheidsrisico’s van epistaxis en telangiëctasieën.

Wetenschappelijk onderzochte mogelijke voordelen van ACE-031

• • Kan helpen bij patiënten met een symptoom van neuromusculaire aandoeningen, veelbelovende behandeling van Duchenne-spierdystrofie
  • Helpt aanzienlijk bij de ontwikkeling en het onderhoud van spieren
  • Sterke anabole en antikatabole effecten, waardoor spierverlies wordt voorkomen
  • Vermindering van overtollig lichaamsvet

ACE-031 mogelijke bijwerkingen

In klinische onderzoeken werden door sommige deelnemers deze bijwerkingen waargenomen tijdens behandeling met ACE-031:

• • Pijn of irritatie op de injectieplaats
  • Neusbloeding
  • Bloedend tandvlees
  • Wijdverspreide bloedvaten
  • Verhoogde lichaamstemperatuur

De meeste van deze bijwerkingen zijn echter volledig verdwenen na stopzetting van de behandeling en het gebruik van ACE-031. Tussen woorden: het blijkt dat spieren niet alleen een snelle groei doormaken, maar ook bloedvaten.

ACE-031 Veelgestelde vragen

Zijn Myostatin-remmers in de sport illegaal?

JA: In 2008 verbood het Wereldantidopingagentschap stoffen die myostatine remmen. Als myostatinegeneesmiddelen echter de medische markt bereiken, kunnen ze tienduizenden patiënten met genetische ziekten zoals spierdystrofie helpen.

Wat is ACE-031?

ACE-031 is een wetenschappelijk ontwikkelde synthetische versie van transmembraaneiwitreceptor ACVR2B (activinereceptor type IIB)

Wat is DMD?

DMD – Duchenne spierdystrofie is een fatale genetische aandoening met een geleidelijke verzwakking van spierkracht en -functies als gevolg van genetische mutaties.

Waar wordt ACE-031 voor gebruikt?

ACE-031 wordt ontwikkeld door Acceleron Pharma voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD).

Is Myostatin een hormoon?

JA: Myostatine is een autocrien en paracriene hormoon geproduceerd door spiercellen dat spierdifferentiatie en groei remt.

Wat is het resultaat van een laag myostatinegehalte?

Het ontbreken van myostatine bevordert de groei van skeletspieren en blokkering van de activiteit ervan is voorgesteld als behandeling voor verschillende spierverspillende aandoeningen.

Kun je Myostatin remmen?

JA: ACE-031 is een sterke en krachtige remmer van Myostatin GDF-8.

Wat is een myostatine-tekort?

Myostatinegerelateerde spierhypertrofie is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een verminderd lichaamsvet en een grotere skeletspieromvang.

Waarom is Myostatin belangrijk?

Myostatin is een negatieve regulator van de proliferatie en differentiatie van myoblasten.

Welke genen zijn betrokken bij spiergroei?

IGF-1 regelt de spiergroei met behulp van het myostatin (MSTN) -gen (GDF-8), dat het myostatin-eiwit produceert.

ACE-031 dosering

Ondanks het feit dat in de uitgevoerde wetenschappelijke onderzoeken en klinische onderzoeken ook hogere doses ACE-031 worden genoemd, moet eerder (in overeenstemming met onze mening) een veiligere dosis worden overwogen niet meer dan 100-200 mcg ACE-031 in één keer injectie.

Overzicht

ACE-031 is een wetenschappelijk ontwikkelde synthetische versie van de transmembraaneiwitreceptor ACVR2B (activinereceptor type IIB), die met hoge affiniteit bindt aan myostatine (GDF-8). Het is ontwikkeld door Acceleron Pharma voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD). ACE-031 helpt aanzienlijk bij de ontwikkeling en het onderhoud van spieren. Klinische proeven en wetenschappelijke studies met ACE-031 toonden aan dat het medicijn de spiermassa en kracht direct verbetert in preklinische modellen van neuromusculaire aandoeningen. ACE-031 heeft een sterk vermogen om spierverlies te voorkomen of verloren spierweefsel te herstellen als gevolg van een ziekte of de behandeling ervan. ACE-031 werd over het algemeen goed verdragen en ging niet gepaard met ernstige of ernstige bijwerkingen, maar de Acceleron Pharma-onderzoeken werden in februari 2011 stopgezet en gingen niet door.